「收藏」无菌控制的三个难点
国内药品生产的基准无疑是药品生产质量管理规范（GMP），该规范的宗旨为防止污染，交叉污染，混淆及差错，污染控制贯穿药品整个生产过程。无菌药品作为药品中质量要求相对较高的一类，其重点就是“无菌”。
无菌不合格，不管是因为微生物、微粒、热原外源引入导致还是无菌工艺本身操作控制不当导致，在“无菌药品污染”这个大范围内，亦可理解为其中的一类污染。笔者结合自身无菌药品生产车间经验及对“无菌控制”的理解，浅谈无菌控制的三个难点。
————题记
本文仅代表笔者个人观点，如有错误，还请包涵、指正。
无菌生产工艺无菌控制难度＞最终灭菌工艺无菌控制难度
众所周知，无菌药品中的无菌是一个概率事件，只是这个概率值需达到官方规则的认可，即无菌保证水平（SAL)=10^-6，含义为10^6灭菌产品中存在活菌的产品不超过1个。
无菌作为无菌药品中重要且具“独特身份标识”的质量属性，通常具有“一票否决权”。一批无菌药品中若检出一支阳性，在没有特别明确的原因下，一般不允许复检，则整个批次会判定存在严重无菌风险，放行面临巨大困难；若调查过程数据及结论不能充分证明无菌不合格的原因，则整批次报废的可能非常大，甚至质量部门会要求重新对无菌保障体系进行验证，合格后才能投入后续生产使用。其实无菌风险每个企业都不愿意承担，毕竟无菌不合格的药品一旦流入市场，会造成严重危害，甚至危及患者生命，对企业本身来讲亦是灭顶之灾。
无菌控制的三大对象为微粒、微生物和热原，其中热原主要指细菌内毒素。防止微生物污染、内毒素污染一直是无菌药品生产企业、监管机构关注的重点。
无菌药品的生产工艺一般分为最终灭菌工艺和无菌生产工艺，后者主要针对热不稳定的药品；从过程控制的难易及灭菌彻底性考虑，后者的无菌控制难度远大于前者。
将联系无菌生产工艺生产实际，将无菌风险控制要素逐级分解，并对其进行难度系数打分（难度系数一至五星，难度依次增加）从而得出无菌控制难点，分析如下：
从上图分析可明显看出，难点一共有三个，其中：
难度四星的有两项 ，分别为无菌生产过程出现的偏差、变更、CAPA及培养基模拟试验输出结论的正确运用；
难度五星的有一项 ，为无菌生产过程操作人员的监管控制。
难点一
无菌生产过程出现的偏差、变更、CAPA
偏差、变更、CAPA作为药品质量保证要素的“三架马车”，也是我们常用必不可少的工具，其重要性此处不再赘述。药品生产过程出现并体现偏差、变更、CAPA是很正常的事，尤其是偏差会经常发生，无菌生产过程不发生偏差才是极不正常的现象。关键是发生了偏差该如何制定纠正预防措施（包括应急措施）将风险降至最低或可控，争取同样问题下次不会重复出现。
当然，此处要声明一点，并不是说药品生产过程出现偏差越多越好；例如，生产10批次，生产周期也就一个月，但期间出现了10个左右偏差，其中还有相同偏差；像这种情况，有可能是某项甚至几项生产要素压根就不具备稳定生产的条件，像这种情况可能就需要停产发起CAPA或变更给予纠正解决了。
一个好的药企，年底在做质量回顾时，应该是变更多才对，而不是偏差满天飞；因为不管是生产体系还是质量体系贵就贵在持续改进完善，而变更就是其体现的载体。
为何要把无菌生产过程出现的偏差、变更、CAPA列为一个无菌控制难点，很多人心里都会觉得这些要素谁没见过，谁没写过，难在哪里？其实，把它列出来是想体现一个理念，那就是：无菌生产出现的偏差、变更、CAPA一定不要仅留意于表面，写完关闭就完事了，其实阶段性的回顾、统计、分析才是重点，这会让你发现、发掘潜在的无菌风险影响因素，让你在无菌控制上始终保持一定的前瞻性，从而做到提前预知、提前准备，消除潜在无菌风险影响因素。
难点二
培养基模拟试验输出结论的正确运用
无菌工艺模拟试验（培养基模拟试验）是指采用微生物培养基替代产品（无菌粉末分装的培养基灌装试验实际是将产品替代品溶入培养基中，不是直接替代产品）对无菌工艺进行评估的验证技术。
精心设计并完整实施该模拟试验，目的就是检验无菌生产工艺整个无菌保障体系的有效性。培养基模拟试验的“灵魂”就是“最差条件的模拟”；结合最差条件精心设计方案去挑战并得出可实际参考并运用的结论来指导无菌生产。例如：无菌保持时限、非正常干预操作等都是由培养基模拟试验挑战得来。
之所以将培养基模拟试验输出结论的正确运用列为无菌控制难点，依旧是要强调一个理念，那就是：因为培养基模拟试验与实际无菌生产终归存在差异，所以不能将培养基模拟试验得出的一些结论与实际生产中的无菌污染风险等同；实际生产过程整体无菌风险的评估是大前提，是基础，在这个基础上引用培养基模拟试验输出的结论才可行。
举个粗俗易懂的例子：一条粉针灌装线培养基模拟试验得出的灌装时限为14小时，结合日常生产经验，文件规定的灌装时限为10小时，有一批次生产因为灌装设备异常频发，导致在文件规定的时限10小时内未灌装结束，此时该企业直接引用了培养基挑战时限14小时，将灌装时限延长了4小时灌装结束。像这种情况就属于片面引用培养基模拟试验输出结论；因为培养基模拟试验时未出现与该批次生产过程一样的异常，在引用时，未充分评估该批次实际生产过程出现的无菌风险。
难点三
无菌生产过程操作人员的监管控制
无菌工艺生产过程，最大的污染源就是“人”，人员操作导致污染发生的可能性超过70%；生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是无菌操作合规的关键因素。人员进入关键操作区域的人数、人员资质确认、人员操作技能培训及考核，这些工作要多下功夫，车间管理人员及QA负责任的话相信不难办到。难点就是操作人员的“工作态度”，因为无菌生产操作人员也是人，是有情绪、想法的活体，如何保证他们每次操作的重现性、合规性及每步重要操作都能受控，这就很难。
无菌操作人员可能存在的风险
①手套频繁接触设备表面、工作台面、墙面或维修设备结束后未更换新的无菌手套、手消，仍从事核心A层流下无菌工作；
②更衣不规范，无菌衣被污染穿入或身体部位未有效全部遮挡进入核心区域从事无菌操作；
③在核心高风险区域运动、动作幅度过大破坏洁净区气流流形，带起大量尘埃粒子；
④无菌操作不专注，导致出现不必要的偏差（在未密封瓶口上方直接操作）等。
上述提到的风险都是无菌操作人员无菌操作的细节，这些细节全部都受控，不漏一丝的监管很难达成；但也不是没有一点办法，我们除了日常监控外还可以制定一系列其他措施，以便更好地服务、监管无菌操作人员，让“工作态度”这个因素“受控”，以降低无菌控制难度。
①合格、良好的无菌操作相关内容培训、资质确认及绩效考核——清楚自身职责的重要性及合理对等的考核。
②企业需重视无菌操作人员的薪资待遇——对自身工作有积极性。
③负责任的班组长很重要，视情况给予其一定的授权——对无菌操作细节监督和指导。
④无菌操作人员梯队搭建——资质传递、健康竞争评比环境。
⑤制定人员无菌操作监控计划——包括但不限于：人员上岗前身体、心理状况确认；无菌操作细节抽查；手套、洁净服取样。
上述对无菌控制的三个难点进行了分析并得出结论，其实更多的是理念性的东西。对于从事无菌药品生产的人员来讲，无菌理念（亦可理解为无菌意识）的重要性不亚于无菌操作技能；意识先行，技能跟上，无菌控制也没有多难，当然这都要建立在无菌药品生产企业重视无菌生产的基础上。
参考资料：
《药品GMP指南—无菌药品》
《无菌药品生产发生微生物污染的因素分析》
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走近手术室护士：无影灯下，别以为递把手术刀很简单
你印象中的护士，是不是都穿着白色制服，戴着燕尾帽，说话轻声细语，举止温婉大方？
其实……不完全是啦！
还有这样一群护士，他们每天穿着手术服，“裹”得严严实实，个个步如疾风，语如弹珠。比起温婉，他们更追求严谨；比起轻柔，他们更享受节奏。
他们的工作支撑起了庞大的手术室最繁琐、也最严谨的日常，他们与外科和麻醉医生一起保证了每一台手术的安全与成功。
我们带你走近这样一群“隐藏”在手术室、不常被你看见的护士，一群笑称自己“见到月亮比见到太阳机会更多”的人。
朱炎逢，复旦大学护理系第一届男护士中的佼佼者，护理界“稀有物种”。2005年7月进入华山医院，同年12月被选入手术室成为一名专科护士，结束轮转后主攻普外科、泌尿外科手术护理。已经有超过10年手术室经验的他俨然已是一位“资深人士”，资历尚浅的年轻医生有时候会开玩笑地叫他“朱教授”，讨教些体位摆法、手术器械选择甚至是手术入路的问题。当然啦！大部分时候大家还是亲切地称他“朱小弟”。
张伟燕，比“朱教授”晚一年进手术室，主攻神经外科手术护理。第一次“上台”就是给陈衔成教授（华山医院神经外科很儒雅的老教授）“洗手”的她，感觉自己“好像还能胜任哦！”，一路努力至今，成绩不俗。她自嘲：“手术里呆太久了，都不知道外面的世界是什么样的啦！既然干这行，就爱这行吧！” 别看她柔柔弱弱又很低调，每天“搭档”的可都是超超超大牌哦！你连见都见不到的男神们，人家天天约，羡慕不？
陆小露，病房工作2年，手术室工作6年，主攻骨科、手外科、心胸外科手术护理。高三那年生了一场阑尾炎进过手术室，觉得“太酷了”，果断地把高考志愿表从零志愿到最后一个志愿统统填上了“护理系”，全校绝无仅有。
“手术室里的护理工作，很多时候都是在和自己较劲，你对自己有追求，就会与众不同。”芳龄29，绝对“美女”一枚的她自称，“起早贪黑没时间恋爱，相个亲，一听你是手术室的，赶紧‘十万个为什么’，烦人！”俏皮又可爱。
在手术室护士长赖兰老师（我们的手术室大总管）眼里，这三位“年纪不大但很成熟”的手术室护士都是“很好的孩子”，“任劳任怨，积极阳光，正能量满满，团队中不可或缺的人”，用此刻流行的话说，是“一股股的清流啊”！
“他们的成长经历应该就是我们大部分手术室护士成长的经历，他们的工作就是我们的日常工作，他们的未来就是我们手术室护理的未来吧！”赖兰老师这样夸赞他们。
感受一下“清流们”忙碌的日常工作吧。
07：15
很多办公室一族刚醒吧？一年四季，除了出夜班，他们这个点都已陆续地换鞋进入手术室，在各自的更衣室换上衣服，戴上帽子口罩，“全副武装”地进“现场”了——一天紧张忙碌的工作由此开始。
“手术室工作是只有上班时间，没有下班时间的，手术到几点就是几点，到半夜一两点也常有，习惯啦！”朱炎逢说。
“周一到周五我从不约人，从来不，约了要被人骂！”伟燕姑娘笑着说。
07：30
人到齐，没有多余的废话，直接进入主题。汇报夜间急诊手术实施情况、病理交接、高值耗材清点交接等，急诊班护士汇报当天择期手术病人访视情况，特殊病人需重点关注的护理环节……
学习，是贯穿在手术室护士的整个工作生涯中的一件非常重要的事情。手术室是对护士专业知识技能要求极高的地方，因为护士们面对的是各个科室、各类手术、各种突发情况的配合和处理，失之毫厘差之千里……
没有足够的积累和把握，他们不敢轻易踏上手术台，必须胸有成竹。
07：45
进入手术室。因为每一台手术的前期准备工作量很大，最重要的两个护理“角色”——“洗手护士”（简单地说，就是台上传递器械的护士）和“巡回护士”（简单地说，就是台下配合手术的护士）通常比主刀医生提前1小时甚至2小时就会进入手术室，开始忙碌的准备工作。
关键词1：器械准备
每台手术中需要用到什么手术器械，包括常规的手术器械包、专科手术器械，主刀医生特定器械，外来植入物器械……他们会提前在脑中列个清单，如果有疑问，就和手术医生提前沟通，术前全部准备好。
一台手术多少器械？最简单的手术大概要准备50至60件吧，碰到大型的手术，比如神经外科的动脉瘤、骨科的脊柱侧弯，一台手术两三百来件物品那都是小case。别看这些手术剪刀样子差不多，用途差别大得很，线剪、组织剪、弹簧件、枪剪、胆囊剪、脑膜剪……功能完全不同；同样是止血用的“蚊式钳”和“小弯”不摆在一起简直看不出差别……
而对手术室护士，用“如数家珍”形容他们对待器械的态度绝不为过。
陆小露：“骨科手术量大，用到的器械和材料也多，都需要提前一天准备。有一次去物品间准备第二天手术的器械，放在推车上，比我人都高出好多好多，为此我还特意请人拍了张照片留念呢！”
张伟燕：“手术开场前像过电影一样的，在脑子里过一遍手术的流程，顺便过一下每个医生的习惯喜好，随时可以递出去，像‘先知’一样，医生高兴我开心，对病人也好，何乐不为！”
除了准备，他们还要检查手术器械的完整性，小到手术刀上的螺丝钉、卡口，大到各种仪器设备，电刀电极，都要仔细检查，保证手术可以顺利进行。
关键词2：无菌！无菌！无菌！
重要的事情说三遍！
手术室护士一项顶要紧的工作就是协助医生建立无菌的手术区域。
千万别小看穿手术衣、戴手套、铺手术桌这样简单的动作——小到第一块铺巾，面朝哪里放下，折叠1/3还是1/2，大到给皮肤消毒，暴露手术部位，特别是Time out的实施……八百样细节都必须要“穷讲究”，一步不能错。错一步，“后果很严重！”
“无菌概念是进入手术室的第一条基本原则，从实习进入手术室那天起，带教老师就不断地、再三地强调，非黑即白，绝对容不得半点马虎。无菌区域里的东西绝对不能污染。整个手术过程时刻关注手术区域，要像条件反射一样地遵守各项无菌操作规则。”
小露说，她用了差不多半年时间让“无菌”成为自己的“内在本能”——“强迫症，很鸡遭，随你怎么说都行，反正已经改不掉啦！”
“手术室护士是什么风格，手术室就是什么风格的。我们操作严谨，有时会影响医生的手术习惯。尤其是刚进手术室的年轻医生，常常需要我们反复‘警告’。”朱炎逢对自己管辖区域很有“使命感”，“有时候你太温柔了，记不住，凶一凶就记住了……”说起“凶人”，朱炎逢还是觉得有点“囧”。
手术前还有一项重要的工作是协助医生固定患者的手术体位：既要使手术部位能充分暴露，但又要保证病人肢体处于舒适、安全状态。
当然，对于巡回护士，核对患者基本、手术名称、手术方式、手术部位、手术部位标记、药物过敏史、皮肤情况、检查报告等基本信息，及随身携带物品如病历、影像资料、术中特殊用药等都是常规必须执行的。
09：00（左右啦！）
手术开始！
关键词3：传递器械——要的就是feel！
看美剧的时候常常觉得：医生一伸手，要什么有什么，举手投足酷毙了，有木有！
你可知道，那个简单的“传递”，背后需要有多少年默契的配合？
听说，某部国内的电视剧，为了拍一个传递器械的特写，让演员练了好久都没导演想要的那“feel”，最后还是请了专业的手术室护士“出山”才搞定了，你以为那feel想要就有的？苦练多少年啊！（据说！至少5年……）
传递的动作，不仅需要洗手护士要有丰富的专业知识和熟练的操作技能，还要有敏锐的观察能力和高度的责任心，能够及时准确地处理手术中的各种情况，心有大局，忙而不乱。
“基本要求是所有器械都很熟悉；高一层的境界是，了解各种术式，熟悉手术步骤；最高境界是，看得懂解剖结构，知道手术下一步可能怎么走。最好！还能了解医生的手术偏好，思维走在医生前面，这才能做到‘要啥有啥’，甚至医生还没开口，器械、敷料、缝针就已经递上了。”
据说上海滩有一位“大佬”，出门演示手术可以不带助手，但洗手护士一定要带着走。
“可以理解啊！”朱炎逢说，“我这两年间好像突然顿悟了，一下子就明白了解剖的结构，觉得大部分手术我都能看懂了。这需要时间的积累，还需要自己好学。”
“医生手术台上都很着急的，如果你给的器械不是他们想要的，发个脾气也不是没可能哦。”说起刚“洗手”那会儿，小露姑娘说，“怕怕”。
关键词4：数纱布！不开玩笑！
很多人好奇，手术中要数纱布到底是不是真的？
“开什么玩笑，当然是真的！非常非常关键啊！”
开场前清点纱布总数。手术结束关闭体腔前、关闭体腔后、缝合皮肤后，洗手护士清点手术台上的纱布数，巡回护士清点台下的纱布，四遍清点，一遍不能少，数字必须准确无误才算核对完毕。
岂止纱布，手术中使用的各类器械和物品都要清点，脑棉、缝针……一件不能少，连手术刀上的一个最细小的螺丝都不能少！只有确保了所有物件数量完全吻合，告诉医生“清点完毕”，医生说“谢谢”，才能开始缝合。
“不然你以为呢？100、200件东西，都凭感觉呀？”
“有一次一块纱布不小心被裹在了手套里，急得大家找遍了整个手术室，最后在垃圾桶的手套里翻出来了……这种苦谁做谁知道啊！”
“我们脑外科最小的针，缝合血管的，就2毫米，弯头的，不是在无影灯下连看都看不见，手术室层流的风一吹就可能吹跑了。不是没发生过啊，翻遍手术室都一定要翻到的！”
所以，别小看清点，再怎么小心也不为过啊。
当然，现在老师带教时都会把自己的浑身本领、丰富经验传给年轻人，怎么传递器械不容易掉，什么姿势医生更容易操作……手术室定期还会举办各种技能比武，挖掘好的方法和最佳实践……经验＋创新，是进步的保证嘛！
在有些手术中，还会有留取标本的环节，像脑外科手术的标本，最小的只有一两毫米，洗手护士用盐水纱布包妥，巾钳固定，“不能遗漏，不能污染，这关系到对患者病情的判断，直接影响他术后的治疗方案，也是原则性问题，必须严谨。”
总之，在一台手术的过程中，护士不仅仅要担任手术医生的左右手，更要有独当一面的能力，既要有团队协作精神，又要有慎独的品质。
？？：00
时间请自行脑补，多的一天十几台手术，大型手术一天三四台也很常见，谁算得准几点啊！不过基本上，最后一台手术结束，月亮是肯定出来了啦，所以叫他们“月亮天使”嘛！
手术结束！
手术后，手术室护士要立即对术中使用的器械进行预处理，然后送至消毒供应中心进行清洗、包装、消毒处理。
在每场手术结束，在医生休息、消毒的间隙，手术室护士还要及时将手术室内清扫完毕，准备好下一场手术的器械，准备迎接下一场战斗的到来。
不“洗手”的时候，三位护士也会轮到“巡回班”。
要负责交接病人，确认病人信息，随时注意室内整洁，及时增添手术所需的物品，协助洗手护士无菌打开，同时记录备查；手术间隙，还要完成手术安全相关记录，按医嘱及时用药，与洗手护士详细核对器械、敷料、缝针等……
“每次做巡回时，在计步器上都排名很高很高，一天下来2万步不奇怪。”张伟燕说。
在赖兰老师的电脑桌面上，有这样一个签名表，上面密密麻麻地写满了加班超时时间。由于手术室护士人手短缺，加班的情况就像家常便饭，即便这样，手术室的护士们仍然任劳任怨，每天充满了干劲儿。
因为，“跟医生并肩抢救病人的感觉非常棒，能瞬间让自己忘却一身的疲劳，马上投入到下一台手术中。”
手术室工作，什么时候最有成就感？
朱炎逢：和医生配合默契，把一台手术流畅地做下来的时候吧。有些医生会说喜欢和你一起搭档做手术，他们做手术演示时也愿意你去配合。这个时候很有成就感。
张伟燕：听医生说某个手术病人病情好转的时候。我们平时主要和医生打交道，和病人接触不多。有一次一个小女孩，黄疸很厉害，典型的“小黄人”，肝移植手术时间很长，后来听主刀医生说，手术后黄疸退了，小女孩活蹦乱跳了，一瞬间心里觉得好开心！好开心！
陆小露：被医生赞美的时候吧，觉得自己相当“牛逼”，忍不住会有点傲娇。
手术室护士最大的特点是什么？
朱炎逢：性格开朗，好沟通。很多人觉得手术室不用和病人和家属打交道，人际关系比较简单，其实不完全对，因为我们要和各种医生打交道，每个医生性格不同、风格不同，自己的沟通能力和情商都很重要。另外，一定要好学。做洗手护士的时候，你可以站在那儿，医生要什么你给什么，但那样你就不可能有进步，也成不了好的手术室护士。好学占70%，时间积累占20%，天赋占10%吧！
张伟燕：团队合作。在手术室个人能力再强也没有用，要有协作精神，和医生协作，和麻醉师，和巡回护士，甚至有时路过别的手术室，看到忙不过来也要愿意帮忙，团队合作是个人成长的基础。
陆小露：胆大，还要心细。有时候碰到有些医生违反无菌操作的，要敢讲。但自己操作的时候一定要心细，严谨，一根弦绷紧才能做得好。还有就是好学，记得实习那会儿没日没夜的，但回家的公交车上，我都在做笔记，反复看，反复学。没办法，手术室护士就是这样的。
你们和外科医生是什么关系？
朱炎逢：相互尊重、相互理解。如果你自己对专业有追求，能力也可以，医生会尊重你，有时候忙不过来，他们也会愿意等你，默契是相互的。
张伟燕：像亲人一样吧，有时觉得手术室一个楼面就是一个大家庭，和医生待一起时间比家人还长。既然是亲人呢，就相互包容，手术台上发了脾气也不当真，台下照旧很和睦，一切都是为了病人嘛！
陆小露：工作这么久，我还是相当崇拜外科医生哒！我觉得我们是合作关系，我喜欢和他们一起工作，开刀，救人，非常非常有成就感！成为手术室护士我觉得很荣幸！
未来十年觉得自己哪方面可以更加精进？
陆小露：对疾病的整体理解，对手术方法的整体理解。
张伟燕：希望自己对各种手术术式把握得更精准吧，对手术方法有更深的理解。另外也希望按照自己的职业规划，一步步、踏踏实实地完成，论文、职称晋升都能顺利完成。
朱炎逢：视野吧！对人体解剖更深入地了解，对手术室作为一个整体空间的更深入理解，比如怎么在保证安全的情况下，更好地提高效率等等。另外，还很希望自己更多地参与到培训和带教中去，有新鲜血液不断进入，手术护理工作才能不断有进步。
华山医院手术室护士全家福
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